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近年来，基于干细胞移植已成为治疗糖尿病的一种有前途的策略，它具有许多好处。与胚胎干细胞不同，间充质干细胞 (MSC) 在治疗糖尿病时与致瘤风险或伦理问题无关。由于其易于获取和广泛使用，间充质干细胞移植是一种有吸引力的选择；具有 低免疫原性、自我更新能力、多向分化潜力、分泌多种细胞因子 等生物学特性。它不会引起任何道德问题。
在过去的十年中，间充质干细胞已经在糖尿病治疗的临床和临床前研究中证明了其治疗潜力。
体外研究表明间充质干细胞能够自我更新并分化成多种间充质谱系，例如成脂谱系、软骨谱系和成骨谱系。此外，由于 I 类主要组织相容性复合体 (MHC) 的间质表达和 II 类 MHC 的缺乏，它们的 免疫原性较低。MSC 释放细胞因子、生长因子和外泌体，调节胰岛素敏感性和 β 细胞功能障碍。早期研究表明间充质干细胞具有抗糖尿病作用，因为多次给药间充质干细胞可能有助于改善糖尿病患者的高血糖。
最近的实验探索揭示了复杂的机制，强调了间充质干细胞在糖尿病管理中的治疗作用。在 STZ 糖尿病动物模型中，胰腺微环境炎症可能导致 β 细胞功能障碍。MSC 治疗已被证实可促进调节性 T 细胞 (Treg) 的增殖并具有长期免疫调节作用。细胞因子的分泌，如 Tregs 和白细胞介素（IL-10 和 IL-3）分泌的 Th2，具有抗炎作用，支持胰腺 β 细胞再生和功能。
此外，间充质干细胞通过将巨噬细胞从促炎（M1）表型转变为抗炎（M2）表型来表现出对炎症刺激的反应。IL- 6 和单核细胞趋化蛋白 (MCP-1) 的过度表达可促进这一过程。间充质干细胞可能通过下调炎症细胞因子、减少胰岛素受体作用以及响应来自糖尿病胰岛的 IL-1β 和肿瘤坏死因子 (TNF-α) 信号而分泌 IL-1Ra 来减轻全身炎症。该反应减少了脂肪组织和肝脏中 NLRP3 的合成。这些发现强调了 MSC 复杂的免疫调节特性以及作为控制 2 型糖尿病及其后果的治疗方法的潜力。总之，MSC 输注已被用于通过重建 β 细胞、增强和调节葡萄糖稳态、减轻胰岛素抵抗以及降低 / 调节全身炎症来治疗糖尿病。
本研究的 主要目的是评估间充质干细胞对糖尿病及其亚型的独特治疗效果及其安全性，为基于 2023 年 11 月之前进行的试验的医学评估和糖尿病治疗干预奠定推测基础。研究有可能指导未来临床试验的设计，调查 MSC 治疗 DM 的有效性和安全性，并为支持制定该疗法的临床指南提供证据。
方法：我们在 PubMed、ScienceDirect、Web of Science、clinicaltrials.gov 和 Cochrane 图书馆中检索了从开始到 2023 年 11 月期间“已发表”的研究。两名研究人员独立审查了这些研究的纳入和排除标准。我们的荟萃分析包括 13 项关于间充质干细胞治疗糖尿病的研究。
图 1：流程图说明了识别、筛选和选择符合荟萃分析条件的临床试验 / 研究。
数据提取和基本特征：两名研究人员（DLG 和 SS）独立进行综合文献筛选和数据检索。如果在研究选择过程中出现差异，则会咨询第三位评审员。我们收集了所有选定研究的相关信息，例如第一作者姓名、发表年份、样本量、研究类型、患者平均年龄、注射细胞的平均剂量、治疗途径、达到无胰岛素状态的患者数量，以及以月为单位的随访持续时间（表 1）。
表 1：本荟萃分析中包含的 13 篇合格论文的基线特征。
结果
该研究着眼于两种类型的结果：
- 主要结局：这些是基线和治疗后之间胰岛素需求、HbA1c、空腹血糖 (FBG)、空腹血糖 (FPG) 和 C 肽的变化（3、6、9 和 12）月随访）。
- 次要结局：包括低血糖发作、自限性上呼吸道感染、轻度发烧、恶心和呕吐。
纳入研究的属性：表 1 列出了分析中包含的研究的临床数据。这些研究发表于 2000 年至 2023 年 11 月之间，样本量从 1 到 73 不等。受试者的平均年龄从 17.6 岁到 57.6 岁不等，其中以男性参与者为主。然而，一些试验无法收集足够的临床数据，例如体重、血压、肝肾功能测试以及空腹血浆胰岛素。
符合条件的研究涉及四种类型的 MSC：包括 BM-MSC、华顿氏胶源性 (WJ-MSC) 和 UC-MSC，并使用不同的细胞剂量。干预方案包括通过静脉或动脉内输送给予 MSC，剂量范围为（0.88±0.05）×106至（1.2±0.3）×109。
随访期从 3 个月到 12 个月不等。在符合条件的研究中，有 6 项报告了关于间充质干细胞治疗 1 型糖尿病的数据，7 项报告了关于间充质干细胞治疗 2 型糖尿病的数据。
干细胞移植对 HbA1c 的影响（%）
在表 2 中，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月随访的 HbA1c 参数的荟萃分析结果表明，间充质干细胞移植与 HbA1c 的降低有关 。研究还发现，在 3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的随访中，间充质干细胞对 T1DM 和 T2DM 均有显著影响。根据森林图，以平均差（MD）衡量的总体效应大小显示， 在 3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的随访中，在 5% 的显著性水平下，服用间充质干细胞与基线相比，HbA1c 明显降低。
表 2：HbA1c 平均差 (MD) 的森林图以及相应的 95%CI。
在 RCT 中，我们观察到间充质干细胞治疗组在 3、6 和 12 个月后的 HbA1c 水平低于对照组。此外，3、6 和 12 个月随访时差异具有统计学意义，而在 n -RCT 中，间充质干细胞治疗组的 HbA1c 从基线水平到 3 个月和 6 个月随访期的水平分别显著下降 。在所有纳入的研究中，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月随访观察到的 MD 值（100%）均为正值（100%），这 表明间充质干细胞移植导致了 HbA1c 的下降（表 7）。
表 7：总结了 n -RCT 和 RCT 的 HbA1c、胰岛素需求、空腹血糖、空腹血糖和 C 肽的结果。
此外，从图 2 中可以看出，从所有研究的 3、6、9 和 12 个月随访中计算出的 HbA1c 集合平均值显示，与对照组相比，干细胞移植降低了 HbA1c 水平。
图 2：汇总平均 HbA1c (%) 以及相应的随访期。
干细胞移植对胰岛素（IU/kg/ 天）需求的影响
表 3 中的森林图显示，在 3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的随访中，用差异（MD）评估的总体效应大小表明，在 5% 的显著性水平下，服用间充质干细胞组和对照组的胰岛素需求量大幅减少。
表 3：森林图以及胰岛素需求均值差 (MD) 的相应 95%CI。
研究表明，在随访 3、6、9 和 12 个月后，间充质干细胞治疗组的胰岛素需求水平低于对照组。而在 n -RCT 中，间充质干细胞治疗组的胰岛素需求量从基线水平到 3 个月、6 个月和 12 个月随访期间分别显著下降。然而，6 个月时的差异无统计学意义（表 7）。
在所有纳入的研究中，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月随访观察到的 MD 值（100%）均为正值（100%），这表明间充质干细胞治疗可降低胰岛素 。此外，从图 3 中可以看出， 从所有研究的 3、6、9 和 12 个月随访中计算出的胰岛素需求平均值显示，干细胞移植降低了胰岛素需求水平。
图 3：汇总平均胰岛素需求量（IU/kg/ 天）以及相应的随访期。
干细胞移植对 FBG 的影响(mmol/L)
表 4 显示，根据森林图，以差值（MD）衡量的总体效应大小表明，对照组给予间充质干细胞后， 6 个月随访的空腹血糖水平在 5% 的显著性水平上下降了相当数量。
表 4：空腹血糖平均差 (MD) 的相应 95%CI 森林图。
所有纳入研究的 MD 值（100%）和 6 个月随访值均为正值（100%），这 表明间充质干细胞移植导致空腹血糖下降。此外，图 4 还计算了所有随访 3 个月的研究的 FBG 汇总平均值。
图 4：各随访期的汇总平均空腹血糖 (mmol/L)。
干细胞移植对 FPG 的影响(mmol/L)
在表 5 中，通过比较间充质干细胞给药组和基线组的平均差（MD）评估的总效应大小显示，在 3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的随访中，间充质干细胞给药组和基线组的空腹血浆葡萄糖显著降低。
表 5：森林图以及空腹血糖平均差 (MD) 的相应 95%CI。
在 RCT 中，我们观察到间充质干细胞治疗组在 3、6 和 9 个月后的 FPG 水平低于对照组，但间充质干细胞治疗组在 12 个月随访后的 FPG 水平高于对照组。此外，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的随访结果差异无统计学意义。而在 n -RCT 中，间充质干细胞治疗组的 FPG 从基线水平显著下降至 6 个月随访期的水平（表 7）。
所有纳入研究的 3 个月、6 个月和 12 个月随访观察到的平均差（MDs）均为正值，表明干细胞疗法导致空腹血浆葡萄糖下降，而一项 9 个月随访研究观察到的平均差（MDs）为负值，表明干细胞疗法导致空腹血浆葡萄糖升高。3、6 和 12 个月的总体效应大小在 P 值 >0.05 时不显著。结果见表 5。
从所有 3 个月、6 个月和 9 个月随访研究中计算出的空腹血浆葡萄糖汇总平均值显示，干细胞移植导致空腹血浆葡萄糖水平下降，但在 12 个月随访中，空腹血浆葡萄糖水平显示上升（见图 5）。
图 5：汇总平均空腹血糖 (mmol/L) 以及相应的随访期。
干细胞移植对 C 肽的影响（ng/mL）
表 6 所示的森林图显示，在间充质干细胞治疗组与对照组的比较中，在 3 个月、6 个月和 12 个月的随访中，在 5% 的显著性水平下，间充质干细胞治疗组的 C 肽水平显著降低。
表 6：森林图以及 C 肽平均差 (MD) 的相应 95%CI。
在研究中，我们发现间充质干细胞治疗组的 C 肽水平在 3 个月和 12 个月后均高于对照组，但在 6 个月随访后，间充质干细胞治疗组的 C 肽水平低于对照组。3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的随访结果显示，差异无统计学意义。而在 n -RCT 中，间充质干细胞治疗组的 C 肽在基线水平和 3 个月及 6 个月随访期间分别出现了增长（表 7）。
在所有纳入的研究中，3 个月、6 个月和 12 个月随访观察到的平均差（MDs）均为负值（52.63%），这 表明间充质干细胞移植导致了 C 肽的轻微升高，而 47.37% 的研究显示了阳性反应。从图 6 中可以看出，在 3 个月、6 个月和 12 个月的随访中，C 肽水平的变化规律是随机的。由于干细胞治疗组与对照组的 C 肽比较结果均不显著，因此有必要进行更多的长期随访研究。
图 6：合并的平均 C 肽 (ng/mL) 以及相应的随访期。
间充质干细胞移植安全性和不良事件
三项研究中提到了轻微的低血糖发作，但这些发作并未被归类为严重的。三项研究中提到了恶心和呕吐。
班萨利等人还报告了 1 名患者注射穿刺部位出血、2 名患者血红蛋白水平下降、1 名患者出现自限性上呼吸道感染。
Liu 等人报告 22 名 T2DM 患者中有 3 名出现轻度发烧。
在随访期间没有观察到严重或持续的不良反应或遗留影响，表明间充质干细胞在治疗糖尿病方面相当安全。
讨论
这项荟萃分析提供了有关间充质干细胞移植的快速见解及其统计学意义，并与 T1DM 和 T2DM 的改善相关。观察到的患者无不良反应表明，间充质干细胞移植可能是改善 T1DM 和 T2DM 患者糖代谢的一种安全而有前景的方法。
这些数据证实了间充质干细胞移植是一种有效的糖尿病治疗方法。基线空腹血糖、血浆血糖和 HbA1c 水平的明显降低表明，间充质干细胞疗法可以改善糖尿病患者的血糖调节。将 FBG 和 PBG 作为糖尿病诊断标准，以及将 HbA1c 水平作为糖尿病控制的衡量标准，都支持间充质干细胞移植对糖尿病患者血糖调节有治疗作用的结论。
荟萃分析结果表明，接受间充质干细胞移植组的空腹 C 肽水平略有上升，但并不显著。随着随访时间的延长，空腹血糖肽水平的升高幅度减小。
- F-CP 的升高表明胰岛细胞的胰岛素分泌有所改善，这意味着间充质干细胞移植对胰岛素分泌有好处。
- 胰岛素分泌增加的原因可能是分泌胰岛素的细胞数量增加，也可能是剩余的 β 细胞功能得到改善。
这些研究结果表明，间充质干细胞移植具有治疗糖尿病的潜力，但要充分理解其潜在机制并确保其长期安全性和有效性，还需要进行更长时间的后续研究。
我们的研究结果表明，间充质干细胞治疗后，糖尿病患者的胰岛素需求量大幅减少，这在所有纳入研究的随访期为 3、6、9 和 12 个月的研究中都是一致的。胰岛素需求量的减少具有统计学意义。所观察到的间充质干细胞疗法在减少胰岛素需求量方面的疗效在大多数随访期结束后仍得以保持。
荟萃分析结果表明，干细胞移植治疗糖尿病的疗效可能在移植后 3 至 12 个月内有所提高 。然而，一些趋势在统计学上并不显著。结果表明， 间充质干细胞移植组在 3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的随访期间均有改善。
结论
根据分析，间充质干细胞已被证明是糖尿病干细胞移植的安全选择。短期研究结果表明间充质干细胞可以帮助增强血糖调节；在这 13 项研究中，接受 MSC 治疗的受试者中没有检测到明显的不良反应或低血糖事件的发生。这表明间充质干细胞移植可被视为糖尿病的安全治疗选择。
